本发明提供了一系列新型的hGH-RH(1-29)NH
1.一种GH-RH拮抗肽,其中,该GH-RH拮抗肽选自由以下肽组成的组中:P-11479[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹,D-Arg²,(Phe(F)₅)⁶,Ala⁸,Har⁹,Tyr(Me)¹⁰,His¹¹,Orn¹²,Abu¹⁵,His²⁰,xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0Orn²¹,Nle²⁷,D-Arg²⁸,Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂;P-11491[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹,D-Arg²,(Phe(F)₅)⁶,Ala⁸,Har⁹,Tyr(Me)¹⁰,His¹¹,Orn¹²,Abu¹⁵,His²⁰,xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0Orn²¹,Nle²⁷,D-Arg²⁸,Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂;P-11499[PhAc⁰-Tyr¹,D-Arg²,(Phe(F)₅)⁶,Ala⁸,Har⁹,Tyr(Me)¹⁰,His¹¹,Orn¹²,Abu¹⁵,His²⁰,Orn²¹,xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0Nle²⁷,D-Arg²⁸,Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂;和P-11602[(PhAc-Ada)⁰-Tyr¹,D-Arg²,(Phe(F)₅)⁶,Ala⁸,Har⁹,Tyr(Me)¹⁰,His¹¹,Orn¹²,Abu¹⁵,His²⁰,xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0Orn²¹,Nle²⁷,D-Arg²⁸,Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂。
2.权利要求1所述的GH-RH拮抗肽在制备用于治疗前列腺癌患者的药物组合物中的应用。
3.权利要求1所述的GH-RH拮抗肽在制备用于治疗非小细胞肺癌患者的药物组合物中的应用。
4.权利要求1所述的GH-RH拮抗肽在制备用于治疗胃癌患者的药物组合物中的应用。
5.一种用于治疗患有选自前列腺癌、非小细胞肺癌和胃癌的癌症的患者的药物组合物,其中,该组合物含有一种或多种权利要求1所述的GH-RH拮抗肽。技术领域
本发明涉及hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)和hGH-RH(1-30)NH₂的新型合成类似物,它们能够抑制哺乳动物的垂体释放生长激素并且通过直接作用于癌细胞能够抑制人类癌症的增殖;还提供了含有这些新型肽的治疗组合物。xa0本发明得到了部分退伍军人事务部医学研究服务部门的政府支持。政府对本发明具有一定权利。xa0
背景技术
生长激素释放激素(GH-RH)是一种肽,其属于神经内分泌和胃肠激素的分泌素/胰高血糖素族,该族还包括血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)和其他肽。人的GH-RH(hGH-RH)肽是由44个氨基酸残基组成。产生GH-RH的最佳已知位点是下丘脑,但已发现多个外周器官也会合成它。不同来源的人恶性组织(癌)有时也大量产生hGH-RH。xa0GH-RH具有多种生理和病理功能。下丘脑GH-RH是释放激素内分泌物,其通过垂体上的特定GH-RH受体起作用,以调控垂体生长激素(GH)的分泌。GH-RH在垂体外组织中的生理功能还知之甚少。但是,越来越多的证据表明,在多种癌中GH-RH作为自分泌/旁分泌生长因子。在众多人癌和某些外周器官中描述了GH-RH的剪接变体受体,其不同于垂体所表达的那些。肿瘤自分泌/旁分泌GH-RH的作用可在这些受体上发挥。此外,作为未经鉴定的该族受体,VIP和其他的受体均可以作为局部GH-RH的目标。xa0鉴于GH-RH作为GH释放的内分泌调节子的作用,设计了基于采用GH-RH的激动和拮抗类似物的新型治疗策略用于治疗多种病理状态。xa0GH是具有191个氨基酸的多肽,其刺激不同生长因子(例如胰岛素样生长因子(IGF-I))的产生,从而促进众多组织(骨骼,结缔组织,肌肉和脏器)的生长,并激发多种生理活动(提高核酸和蛋白的合成,以及提高脂解作用,但降低尿素的分泌)。垂体RH的释放受到以下因子的控制:由下丘脑分泌的释放和抑制因子、作为主要释放因子的GH-RH和葛瑞林(ghrelin)、以及作为主要抑制因子的生长抑素(somatostatin)。xa0GH涉及几种疾病。GH参与的其中一种疾病是肢端肥大症,其中GH以过量水平存在。通过给予GH-RH拮抗剂,可治疗这种疾病异常增大的面部骨骼和末端骨骼,以及心血管综合征。GH参与的另一种疾病是糖尿病视网膜病和糖尿病肾病。认为在这些疾病中分别对视网膜和肾脏的损害是由于GH分泌过多,导致失明或肾功能下降。通过给予有效的GH-RH拮抗剂可预防或减轻这种损害。xa0在干预这些疾病和其他病状的尝试中,一些研究者试图通过使用生长抑素类似物(一种GH释放抑制剂)来控制GH和IGF-I水平。但是,如果单独给予生长抑素类似物,则不能将GH和IGF-I水平抑制至所需程度。如果与GH-RH拮抗剂联合给予,生长抑素将会更好地抑制IGF-I水平。xa0但是,GH-RH拮抗剂主要应用于癌症领域(参见Schallyxa0AVxa0andxa0Vargaxa0JL,Trendsxa0Endocrinolxa0metabxa010:383-391,1999;Schallyxa0AVxa0etxa0al,Frontiersxa0Neuroendocrinolxa022:248-291,2001;Schallyxa0AVxa0andxa0Comaru-Schallyxa0AM,in:Kufexa0DW,Pollockxa0RE,Weichselbaumxa0RR,Bastxa0Jr.RC,Ganslerxa0TS,Hollandxa0JF,Freixa0IIIxa0E,Eds.Cancerxa0Medicine,6^thxa0ed.Hamilton,Ontario:BC.Decker,Inc.,2003,p.911-926)。GH-RH拮抗剂通过基于抑制垂体GH的释放,从而导致GH和IGF-I血清水平降低的间接内分泌机制,以及对肿瘤组织的直接作用,来抑制恶性肿瘤的增殖。xa0GH-RH和它的肿瘤剪接变体(SV)受体存在于人体的以下癌症中:肺xa0癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肾癌和骨癌(Halmosxa0Gxa0etxa0al,Procxa0Natlxa0Acadxa0Scixa0USAxa097:10555-10560,2000;Rekasixa0Zxa0etxa0al,Procxa0Natlxa0Acadxa0Scixa0USAxa097:10561-10566,2000;Schallyxa0AVxa0etxa0al,Frontiersxa0Neuroendocrinolxa022:248-291,2001;Schallyxa0AVxa0andxa0Comaru-Schallyxa0AM,in:Kufexa0DW,Pollockxa0RE,Weichselbaumxa0RR,Bastxa0Jr.RC,Ganslerxa0TS,Hollandxa0JF,Freixa0IIIxa0E,Eds.Cancerxa0Medicine,6^thxa0ed.Hamilton,Ontario:BC.Decker,Inc.,2003,p.911-926)。肿瘤GH-RH表现出或被怀疑,在这些恶性肿瘤中作为自分泌生长因子。GH-RH的拮抗类似物可抑制GH-RH的激发活性,并对体外癌细胞和体内肿瘤直接发挥抗增殖作用。GH-RH拮抗剂的直接抗增殖作用是针对肿瘤受体(结合位点)发挥的。除了GH-RH的特定肿瘤SV受体之外,作为未经鉴定的该族受体VIP和其他的受体也是GH-RH拮抗剂的目标。xa0除了对血清GH和IGF-I的内分泌抑制作用之外,发现GH-RH拮抗剂能够减少几种肿瘤生长因子的自分泌、以及旁分泌的产生和/或降调节它们的受体。这些生长因子包括:IGF-I、IGF-II、GH、血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)。因而,对基于这些生长因子的自分泌/旁分泌刺激循环的破坏,促成了GH-RH拮抗剂作为抗肿瘤剂的功效。xa0IGF-I和IGF-II是对多种癌具有有效的促有丝分裂作用的自分泌/旁分泌生长因子。IGF-I还是内分泌生长因子,高水平的IGF-I被认为是前列腺癌、肺癌和结直肠癌发展的流行病学的风险因素。明确证实了IGF-I(生长调节素C)参与了乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨癌和其他恶性肿瘤。然而,IGF-II对增殖的自分泌/旁分泌的控制,也是许多肿瘤的主要因素。IGF-I和IGF-II通过普通的IGF-I受体发挥它们的增殖和抗细胞凋亡作用。IGF-I受体主要存在于人乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、脑瘤、胰腺癌和肾细胞癌。在几种实验性癌症中,例如骨癌、肺癌、前列腺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、xa0肠癌、胰腺癌和脑瘤中,以GH-RH拮抗剂进行治疗,会使IGF-I和IGF-II的水平降低,伴随抑制肿瘤生长(参见Schallyxa0AVxa0andxa0Vargaxa0JL,Trendsxa0Endocrinolxa0metabxa010:383-391,1999;Schallyxa0AVxa0etxa0al,Frontiersxa0Neuroendocrinolxa022:248-291,2001;Schallyxa0AVxa0andxa0Comaru-Schallyxa0AM,in:Kufexa0DW,Pollockxa0RE,Weichselbaumxa0RR,Bastxa0Jr.RC,Ganslerxa0TS,Hollandxa0JF,Freixa0IIIxa0E,Eds.Cancerxa0Medicine,6^thxa0ed.Hamilton,Ontario:BC.Decker,Inc.,2003,p.911-926)。在某些情况中,也可通过GH-RH拮抗剂来减少IGF-I受体的表达。因此,对依赖IGF-I和IGF-II的内分泌和自分泌/旁分泌的刺激循环(stimulatoryxa0loops)的破坏,促成了GH-RH拮抗剂的抗肿瘤作用。xa0在MXT乳腺癌模型中,以GH-RH拮抗剂的治疗抑制了肿瘤生长,降低了肿瘤中GH的mRNA水平和GH肽的浓度,并抑制了GH受体的mRNA表达(Szepeshazixa0Kxa0etxa0al,Endocrinologyxa0142:4371-4378,2001)。GH表现出作为MXT鼠类乳腺癌细胞,MCF-7人乳腺癌细胞和其他肿瘤细胞系的生长因子。因此GH-RH拮抗剂对局部和血清GH水平的抑制活性促成了它们的抗肿瘤作用。xa0在人雄激素敏感型和非雄激素依赖型前列腺癌模型中,GH-RH表现出抑制VEGF的mRNA水平和蛋白浓度(Letschxa0Mxa0etxa0al,Procxa0Natlxa0Acadxa0Scixa0USA100:1250-1255,2003;Plonowskixa0Axa0etxa0al,Prostatexa052:173-182,2002),而这种现象促成了它们的抗肿瘤作用,因为VEGF在新生血管形成和多种肿瘤生长中具有重要的刺激作用。而且,发现了GH-RH拮抗剂在体外通过直接作用于细胞,而明显地抑制VEGF的分泌和正常鼠类内皮细胞的增殖(Siejkaxa0Axa0etxa0al,Lifexa0Scixa072:2473-2479,2003)。xa0科学家研究了GH-RH的多种修饰,以解释GH-RH结构与它对垂体受体的活性之间的关系,致力于提供具有改善的激动或拮抗特性的合成类似物。因而,早期已经明确了含有1-29个残基的GH-RH片段,或GH-RH(1-29)xa0是具有对垂体的生物活性所必需的最小序列。该片段保留了50%或更多的天然GH-RH能力。之后,根据hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)肽的结构制备了许多GH-RH的合成类似物。hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)具有如下氨基酸序列:xa0Tyr-Ala-Asp-Ala-lle⁵-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr¹⁰-Arg-Lys-Val-Leu-Gly¹⁵-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg²⁰-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp²⁵-lle-Met-Ser-Arg²⁹-NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)。xa0在现有技术中相当数量的专利和文献公开了GH-RH的类似物,其或作为垂体的GH-RH激动剂(即用于刺激GH的释放)或作为GH-RH拮抗剂(即用于抑制GH的释放)。大部分这类肽都源自于GH-RH(1-29)肽序列,并具有特定的结构修饰,这些修饰使它们对垂体受体具有增强的激动(agonictic)或拮抗(antagonistic)特性。但是,除少数例外之外,对这些类似物如何作用于表达不同于垂体的GH-RH受体的癌细胞仍是未知的。仅有少数公开的科学研究,试图解释结构-活性关系和表征GH-RH类似物对癌细胞和肿瘤的直接拮抗(或激动)作用(参见Rekasixa0Zxa0etxa0al,Endocrinologyxa0141:2120-2128,2000;Halmosxa0Gxa0etxa0al,Procxa0Natlxa0Acadxa0Scixa0USAxa097:10555-10560,2000;Rekasixa0Zxa0etxa0al,Procxa0Natlxa0Acadxa0Scixa0USAxa097:10561-10566,2000;Kiarisxa0Hetxa0al,Procxa0Natlxa0Acadxa0Scixa0USAxa099:196-200,2002),至今仍没有专利涉及这个问题。因此,关于GH-RH类似物对肿瘤细胞的直接拮抗作用所必需的结构特征仍知之甚少。xa0首次公开的GH-RH拮抗剂[Ac-Tyr¹,D-Arg²]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQIDxa0NO:97),通过hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96),可抑制大鼠垂体前叶腺苷酸环化酶的激活,该拮抗剂在文献中通常被称为“标准拮抗剂”。相同的肽阻断了GH-RH对垂体和下丘脑的受体的作用,并抑制了脉动生长激素分泌。也对标准拮抗剂进行了临床评估(Ocampo-Limxa0Bxa0etxa0al,Jxa0Clinxa0Endocrinolxa0metabxa081:4396-4399,1996;Jaffexa0CAxa0etxa0al,Jxa0Clinxa0Endocrinolxa0metab82:634-637,1997)。在正常受试者中,大剂量的这种拮抗剂(400μg/kg)能够消除夜间的GH分泌,并抑制了GH-RH的响应。标准GH-RH拮抗剂还降低了肢端肥大症患者的GH水平。但是,对于临床应用,需要更有效的GH-RH拮抗剂。xa0本发明以下公开了具有对GH-RH垂体受体的拮抗或激动特性的GH-RH类似物。但是没有报道和研究表明这些类似物是否对肿瘤细胞具有直接作用。xa0专利USxa04659693公开了在GH-RH(1-29)序列的第2位上含有特定N,N′-二烷基-ω-胍基α-氨酰基残基的GH-RH拮抗剂类似物。xa0公开申请WO9116923描述了早期通过修饰氨基酸序列,以改变hGH-RH二级结构的尝试。这些早期尝试包括:以相应的D-异构体取代Tyr¹、Ala²、Asp³或Asn⁸;以L-或D-Ser、D-Arg、Asn、Thr、Gln或D-Lys取代Asn⁸;以Ala取代Ser⁹用来增强区域的双亲性;以Ala或Aib取代Gly¹⁵。当类似物中R²为D-Arg,且R⁸、R⁹和R¹⁵如上所取代时,就会形成拮抗活性。这种拮抗肽适宜作为药物组合物给予用来治疗与过量水平的GH相关的病状,例如肢端肥大症。xa0专利USxa05084555中hGH-RH类似物′′[Ser⁹-psi[CH₂-NH]-Tyr¹⁰]hGH-RH(1-29)(SEQxa0IDxa0NO:98)′′的拮抗活性是源自于R⁹和R¹⁰之间的假肽键(即肽键还原成[CH₂-NH]连接)。但是,[Ser⁹-psi[CH₂-NH]-Tyr¹⁰]hGH-RH(1-29)(SEQxa0IDxa0NO:98)的拮抗特性次于标准拮抗剂[Ac-Tyr¹,D-Arg²]hGH-RH(1-29)-NH₂(SEQxa0IDxa0NO:97)。专利US5,550,212、USxa05,942,489和US6,057,422公开了hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)类似物具有增强的拮抗特性和延长关于抑制GH-RH引起的GH释放的作用持续性。据信这些特性是源自于多个氨基酸的取代和在GH-RH(1-29)NH₂N末端的芳族或xa0非极性酸的酰化作用。专利USxa05,942,489和USxa06,057,422表征的拮抗剂肿瘤抑制特性已经通过采用异种移植人癌模型的裸鼠证实。注意在专利US5,550,212和USxa05,942,489中,R⁹总是Ser,同时R¹¹和R²⁰可以是Arg、D-Arg或Cit。在专利USxa06,057,422中,R⁹可以是Arg、Har、Lys、Orn、D-Arg、D-Har、D-Lys、D-Orn、Cit、Nle、Tyr(Me)、Ser、Ala或Aib,同时R¹¹和R²⁰总是Arg。xa0
发明内容
提供了hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)和GH-RH(1-30)NH₂的一系列新型合成类似物。这些类似物能够抑制哺乳动物的垂体释放生长激素,并且通过直接作用于癌细胞抑制人类癌的增殖。与以前所述的那些相比,由于多个氨基酸的取代,新型类似物的抑制能力更强。xa0本发明主要涉及了一种肽,其中,该肽选自具有以下结构式的肽以及它们的药物可接受盐所组成的组中:xa0[A⁰-Tyr¹,D-Arg²、A⁴、A⁶、A⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、A¹¹、A¹²、Abu¹⁵、A¹⁷、A²⁰、A²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、A²⁹-A³⁰-A³¹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDNO:99)xa0其中xa0A⁰是PhAc、N-Me-Aib、Dca、Ac-Ada、Fer、Ac-Amc、Me-NH-Sub、PhAc-Ada、Ac-Ada-D-Phe、Ac-Ada-Phe、Dca-Ada、Dca-Amc、Nac-Ada、Ada-Ada、或CH₃-(CH₂)₁₀-CO-Ada,xa0A⁴是Ala或Me-Alaxa0A⁶是Cpa或Phe(F)₅A⁸是Ala、Pal或Me-Alaxa0A¹¹是His或Argxa0A¹²是Lys、Lys(0-11)、LyS(Me)₂或Orn、xa0A¹⁷是Leu或Gluxa0A²⁰是Har或Hisxa0A²¹是-Lys、LyS(Me)₂或Ornxa0A²⁹是Har、Arg或Agmxa0A³⁰不存在或者A³⁰是β-Ala、Amc、Apa、Ada、AE₂A、AE₄P、ε-Lys(α-NH₂)或Agmxa0A³¹不存在或者A³¹是Lys(Oct)或Ahxxa0如果A⁰是PhAc,则A¹²和A²¹都不是Orn且A³⁰不是不存在;xa0和xa0[A⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、His⁹、Tyr(Et)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:100)xa0其中A⁰是Oct或Ac-Ada。xa0适宜地,该肽选自具有以下结构式的肽以及它们的药物可接受盐所组成的组中:xa0[A⁰-Tyr¹、D-Arg²、Ala⁴、A⁶、A⁸、Har⁹、A¹⁰、His¹¹、A¹²、Abu¹⁵、A¹⁷、His²⁰、A²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:101)xa0其中xa0A⁰是PhAc、Dca、Ac-Ada、Fer、Ac-Amc、PhAc-Ada、Ac-Ada-D-Phe、Dca-Ada、Dca-Amc、Nac、Oct或CH₃-(CH₂)₁₀-CO-Ada,xa0A⁶是Cpa或Phe(F)₅,xa0A⁸是Ala或Me-Ala,xa0A¹⁰是Tyr(AIk)其中Alk是Me或Et,xa0A¹²是Lys、或Orn,xa0A¹⁷是Leu或Glu,xa0A²¹是-Lys或Orn,xa0A³⁰不存在或者A³⁰是Amc、Apa、Ada、AE₂A或Agm,xa0如果A⁰是PhAc,则A¹²和A²¹都不是Orn且A³⁰不是不存在。xa0最适宜地,在前述段落所列的肽中:xa0A⁰是Dca、Ac-Ada、Ac-Amc、PhAc-Ada、Dca-Ada、Nac、Oct或CH₃-(CH₂)₁₀-CO-Ada,和xa0A⁶是Cpa。xa0应该注意的是,天然GH-RH分子中30-44位的氨基酸残基似乎不是活性所必需的;它们的同一性似乎也不重要。因此,在本发明hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)和hGH-RH(1-3O)NH₂类似物的C末端添加几个氨基酸残基或全部这些氨基酸残基,不会影响类似物作为GH-RH拮抗剂的功效。xa0如果在hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:96)类似物C末端添加几个氨基酸残基或全部这些氨基酸残基,所加氨基酸残基与天然hGH-RH序列或合理等效物的30-44位残基相同。xa0合成方法合成肽是通过适宜方法合成的,例如,通过排阻固相技术、通过部分固相技术、通过片段缩合或通过经典的溶液相合成。当通过固相方法合成本发明类似物时,C末端残基(此处是A²⁹或A³⁰)适当地连接(锚定)到惰性固体支持物上(树脂),同时为它的α氨基加上保护基团(适当地,侧链功能基团也保护)。完成该步骤之后,从锚定的氨基酸残基上去除α氨基保护基团,分别在A²⁸或A²⁹上添加具有适宜被保护的α氨基的下一个氨基酸残xa0基(以及任何适宜侧链功能基团),如此继续。在添加每个残基之后去除N末端的保护基团,但侧链保护基团仍不能去除。所有所需氨基酸按适当序列连接好之后,在对序列的残基具有最小破坏的条件下,将肽从支持物上切除并去除所有侧链保护基团。之后对合成产品进行仔细纯化和谨慎鉴定,以确保获得的产品确实具有所需结构。xa0特别优选的是,在偶联步骤中用酸敏感型或碱敏感型保护基团,保护氨基酸的α氨基功能。这种保护基团应该具有以下特性:在肽连接形成条件下是稳定的,同时可被快速去除且不破坏生长中的肽链,以及对其中所含手性中心没有消旋作用。适宜的α氨基保护基团是Boc和Fmoc。xa0医学应用hGH-RH拮抗剂肽或这些肽的盐类,可配制成含有有效剂量的药物剂型并以治疗或诊断目的给予至人或动物。肽可用于抑制GH水平,并治疗与过量水平的GH相关的病状(例如糖尿病视网膜病和肾病和肢端肥大症)。还提供了通过给予本发明组合物至需要这种治疗的个体,来治疗这些疾病的方法。然而GH-RH拮抗剂的主要用途是在癌症领域,例如人类的以下癌症:肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、骨癌和脑癌,其中存在GH-RH、IGF-I/IGF-II或GH的受体,且它们取决于生长因子(例如GH-RH、IGF-I、IGF-II、GH、VEGF或FGF)的刺激。xa0
具体实施方式
A.缩写xa0肽所用的命名法是由IUPAC-IUB委员会规定的生物化学命名法,其中根据惯用表示法,N末端的氨基在左边,而C末端的羧基在右边。本文所用xa0的术语“天然氨基酸”表示在天然存在的蛋白质中所发现的普通的、天然存在的L-氨基酸之一:Gly、Ala、Val、Leu、lle、Ser、Thr、Lys、Arg、Asp、Asn、Glu、Gln、Cys、Met、Phe、Tyr、Pro、Trp和His。当天然氨基酸残基具有异构体形式时,除非另外明确指示,本文都是指氨基酸的L形。xa0非编码氨基酸,或氨基酸类似物也可并入GH-RH拮抗剂中。(非编码氨基酸是那些不属于在天然存在的蛋白质中发现的大约20个天然氨基酸中。)当这些非编码氨基酸,或氨基酸类似物具有异构体形式时,除非另外明确指示,本文都是指L-氨基酸。xa0本文所用的缩写:xa0Abuxa0xa0xa0xa0α-氨基丁酸xa0Acxa0xa0xa0xa0xa0乙酰基xa0AcOHxa0xa0xa0乙酸xa0Ac₂Oxa0xa0xa0乙酸酐xa0Adaxa0xa0xa0xa012-氨基十二烷酰基xa0AE₂Axa0xa0xa08-氨基-3,6-二氧辛酰基xa0AE₄Pxa0xa0xa015-氨基-4,7,10,13-四氧十五烷酰基xa0Agmxa0xa0xa0xa0胍丁胺xa0Ahxxa0xa0xa0xa06-氨基己酰基xa0Amcxa0xa0xa0xa08-氨基辛酰基xa0Apaxa0xa0xa0xa05-氨基戊酰基xa0Aibxa0xa0xa0xa0α-氨基异丁酰基xa0Allxa0xa0xa0xa0烯丙基xa0Allocxa0xa0烯丙氧基羰基xa0Ampxa0xa0xa0xa0对-脒基-苯基丙氨酸xa0Bpaxa0xa0xa0xa0对-苯甲酰-苯丙氨酸xa0Bocxa0xa0xa0xa0叔丁氧基羰基xa0Bomxa0xa0xa0xa0苄氧基甲基xa02BrZxa0xa0xa02-溴-苄氧基羰基xa0Bzlxa0xa0xa0xa0苄基xa0Chaxa0xa0xa0xa0环己基丙氨酸xa0Chgxa0xa0xa0xa0环己基甘氨酸xa0cHxxa0xa0xa0xa0环己基xa0Citxa0xa0xa0xa0瓜氨酸(2-氨基-5-脲酰戊酰基)xa02ClZxa0xa0xa02-氯-苄氧基羰基xa0Cpaxa0xa0xa0xa0对-氯苯基丙氨酸xa0Datxa0xa0xa0xa0脱氨基酪氨酸xa0Dcaxa0xa0xa0xa0二氯乙酰基xa0DCMxa0xa0xa0xa0二氯甲烷xa0DICxa0xa0xa0xa0N,N′-二异丙基碳化二亚胺xa0DlEAxa0xa0xa0二异丙基乙胺xa0Dipxa0xa0xa0xa0(3,3-二苯基)丙氨酸xa0DMFxa0xa0xa0xa0二甲基甲酰胺xa0Etxa0xa0xa0xa0xa0乙基xa0Ferxa0xa0xa0xa0阿魏酰(ferulyl)xa0FGFxa0xa0xa0xa0成纤维细胞生长因子xa0Fmxa0xa0xa0xa0xa0芴甲基(fluorenylmethyl)xa0Fmocxa0xa0xa0芴甲氧基羰基xa0Forxa0xa0xa0xa0甲酰基xa0GHxa0xa0xa0xa0xa0生长激素xa0GH-RHxa0xa0GH释放激素xa0Gupxa0xa0xa0xa0对-胍基-苯丙氨酸xa0Harxa0xa0xa0xa0高精氨酸xa0HBTUxa0xa0xa02-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐xa0Hcaxa0xa0xa0xa0氢化肉桂酰基xa0Hca-OHxa0氢化肉桂酸xa0hGH-RHxa0人GH-RHxa0HOBtxa0xa0xa01-羟基苯三氮唑xa0HPLCxa0xa0xa0高效液相色谱xa0Ibuxa0xa0xa0xa0异丁酰基xa0IndAcxa0xa0吲哚-3-乙酰基xa0Ipaxa0xa0xa0xa0吲哚-3-丙酰基xa0Lys(0-11)Lys(A⁰-A¹-A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹-A¹⁰-A¹¹-)xa0ε-Lys(α-NH₂)Lys残基,它的ε-氨基是被位于氨基酸N末端的羰基酰化过;Lys残基的α-氨基是自由的xa0MBHAxa0对-甲基二苯甲胺xa0Mexa0xa0xa0xa0xa0甲基xa0MeOHxa0xa0xa0甲醇xa0MeCNxa0xa0xa0乙腈xa0Nacxa0xa0xa0xa0萘基乙酰基xa0Nalxa0xa0xa0xa0萘基丙氨酸xa0Nlexa0xa0xa0xa0正亮氨酸xa0NMMxa0xa0xa0xa0N-甲基吗啉xa0Nprxa0xa0xa0xa0萘基丙酰基xa0Octxa0xa0xa0xa0辛酰基xa0Ornxa0xa0xa0xa0鸟氨酸xa0Pegxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0聚乙二醇基xa0Palxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0吡啶基丙氨酸xa0PAMxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0苯基乙酰胺基甲基xa0Phxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0苯基xa0PhAcxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0苯乙酰基xa0PhAc-OHxa0xa0xa0xa0苯乙酸xa0Phe(pCI)xa0xa0xa0对-氯-苯丙氨酸xa0Phe(pNH₂)xa0xa0对-氨基-苯丙氨酸xa0Phe(pNO₂)xa0xa0对-硝基-苯丙氨酸xa0rGH-RHxa0xa0xa0xa0xa0大鼠GH-RHxa0RP-HPLCxa0xa0xa0xa0反相HPLCxa0Subxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0环庚基(suberyl)xa0SPAxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0对-磺酰基-苯氧乙酰基xa0TFAxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0三氟乙酸xa0Tosxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0对-甲苯磺酰xa0Tpixa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa01,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸xa0Tyr(Me)xa0xa0xa0xa0邻-甲基-酪氨酸xa0Tyr(Et)xa0xa0xa0xa0邻-乙基-酪氨酸xa0Zxa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0苄氧基羰基xa0B.GH-RH类似物xa0设计的本发明的hGH-RH类似物能够增强在垂体水平、和/或肿瘤水平上的拮抗作用。xa0特别优选具有下表A所示结构的肽:xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="509"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="487"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="526"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="559"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="557"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>特别优选具有下表B所示结构式的肽:xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>最优选具有下表C所示结构式的肽:xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>C.制备方法合成综述肽是通过适宜方法合成的,例如通过排阻固相技术、通过部分固相技术、通过片段缩合或通过经典的溶液相合成。例如,在教科书′′Solidxa0Phase肽Synthesis′′,J.M.Stewartxa0andxa0J.D.Young,Piercexa0Chem.Company,Rockford,Illinois,1984(2nd.ed.),和M.Bodanszky,′′Principlesxa0of肽Synthesis′′,Springerxa0Verlag,1984中,阐述了排阻固相合成技术。优选采用例如通常由Merrifield,J.Am.Chem.Soc,85p.2149(1963)所述的固相合成,来制备hGH-RH拮抗剂肽,当然也可采用以上提及的本领域已知的其他等效化学合xa0成。xa0以α氨基被保护的氨基酸进行合成。优选采用氨基甲酸酯型的保护基团(Boc或Fmoc)来保护α氨基。xa0在固相合成中,将形成终肽C末端氨酰基的N-α氨基被保护的氨基酸基序,通过化学键附着在聚合树脂支持物上。偶联反应完成之后,选择性地去除α氨基保护基团,以便在氨基末端进行后续偶联反应,当N-α保护基团是Boc时,优选50%TFA的DCM溶液;或当N-α保护基团是Fmoc时,用20%哌啶的DMF溶液。剩余的具有相似的Boc或Fmoc保护α氨基的氨基酸,被逐个偶联到树脂上前述氨基酸的自由氨基上,以获得所需的肽序列。因为氨基酸残基与C末端残基的α氨基偶联,合成hGH-RH类似物肽的生长,从C末端开始并朝N末端进行。当获得所需序列之后,在肽的N末端进行酰化,并将其从支持聚合物上切除。xa0每种被保护氨基酸要过量使用(2.5或3当量),偶联反应通常在DCM、DMF或其混合物中进行。通过茚三酮反应监测每个阶段中偶联反应完成的程度。如果检测到有未完成的偶联,则重复偶联程序,或在去除偶联下一个氨基酸之前用于保护的α氨基保护基团之前,通过未反应氨基的乙酰化进行加帽。xa0典型的合成循环如表I和表II所示。xa0表Ixa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="572"/>表IIxa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>完成合成之后,可采用肽化学领域公知的程序将肽从树脂上切除。xa02.支持聚合物的选择xa0可在多种支持聚合物上合成hGH-RH拮抗剂肽,即MBHA、Merrifield、PAM、Rinkxa0amide或王氏树脂。也可在之前由适宜连接键衍生得到氨甲基、MBHA或其他树脂上合成肽。这种连接键的实例是:附着C末端羧基的碱敏感性4-羟甲基苯甲酸(HMBA)连接键或可通过其胍基附着胍丁胺的酸敏感性对-磺酰基-苯氧乙酰基(SPA)连接键。xa0当采用Boc策略合成具有酰胺化C末端的肽时,优选树脂是MBHA。通过如表I所述的标准DIC介导的偶联方法,来完成氨基酸C末端与该树脂xa0的附着。xa0为了制备在C末端具有乙酰胺(-NHEt)修饰的肽,Merrifield树脂或HMBA-MBHA树脂可与Boc策略组合使用。xa0通过在高温下氟化钾(KF)或铯盐介导的偶联,以将氨基酸C末端负载在Merrifield树脂上。xa0对于在C末端具有Agm的肽的合成,优选的支持相是MBHA树脂或氨甲基树脂。通过稳定但易于切除的连接键(例如对磺酰基-苯氧乙酰基(SPA)基序),将Boc-Agm的胍丁胺连接到支持聚合物上。将α氨基-Boc-保护的Agm与氯磺酰基苯氧乙酸Cl-SO₂-C₆H₄-O-CH₂-COOH反应,以形成Boc-Agm-SO₂-C₆H₄-O-CH₂-COOH。然后采用DIC或HBTU-HOBt-DlEA作为活化试剂,将该化合物与支持聚合物(例如MBHA树脂偶联),以产生Boc-Agm-SPA-MBHA。xa03.所用的氨基酸衍生物双功能氨基酸(即那些不具有侧链功能基团的氨基酸),最常以其N-αBoc-或Fmoc-衍生物的形式应用于合成。因而,Boc-Gly-OH或Fmoc-Gly-OH通常用于引入Gly残基。天然存在的双功能氨基酸是Gly、Ala、Val、Leu、lie、Phe和Pro,而本发明所用的某些公知的非编码双功能氨基酸是Abu、Aib和Nle。xa0肽的某些氨基酸残基具有可与偶联或脱保护所用试剂反应的侧链功能基团。当存在这种侧链基团时,要将适宜保护基团连接到这些功能基团上,以预防在形成肽的反应期间发生不期望的化学反应。在选自特定侧链保护基团时要遵守以下规则:(a)保护基团优选在偶联条件下保持它的保护特性且不会被分开,(b)保护基团在合成的每一步中去除α氨基保护基团的条件下是稳定的,(c)在完成所需氨基酸序列合成之后,侧链保护基团必须是可去xa0除的,且其反应条件不会对肽链造成不期望的改变。xa0当合成使用Boc-氨基酸时,可反应侧链功能基团可按如下进行保护:Tos或nitro(NO₂)用于Arg和Har;cHx或Fm用于Asp和Glu;Bom用于His;2ClZ或Fmoc用于Lys和Orn;Bzl用于Ser和Thr;For用于Trp;和2BrZ用于Tyr。Asn和Gln的侧链不保护。如果是Fmoc合成,可通过其他适宜保护基团对可反应侧链功能基团进行保护如下:2,2,4,6,7-五甲基-二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)或双Boc用于Arg和Har;叔丁基(tBu)用于Asp和Glu;无保护基团或三苯甲基(Trt)保护用于Asn和Gln;Trt用于His;Boc或4-甲氧基三苯甲基(Mmt)用于Lys和Orn;tBu或Trt用于Ser和Thr;Boc用于Trp;和tBu或2-氯三苯甲基(2CITrt)用于Tyr。xa0除了众所周知的上述编码和非编码氨基酸之外,本发明的一些肽含有少量的普通非编码氨基酸:例如,对脒基-苯丙氨酸(Amp);对胍基-苯丙氨酸(Gup);环己基丙氨酸(Cha);1,2,3,4-四氢咔啉-3-羧酸(Tpi);(2-萘基)丙氨酸(2-Nal);(3,3-二苯基)丙氨酸(Dip);对氨基-苯丙氨酸[Phe(pNH₂)];对硝基-苯丙氨酸[Phe(pNO₂)];(3-吡啶)丙氨酸(3-Pal);O-乙基-酪氨酸[Tyr(Et)];和对苯甲酰-苯丙氨酸(Bpa)。这些氨基酸残基通过偶联适宜的被保护氨基酸衍生物并入肽中。可采用的这种被保护氨基酸衍生物的非排他性列表如下:Boc-Amp(Alloc)-OH、Boc-Amp-OH、Fmoc-Amp(Alloc)-OH、Fmoc-Amp-OH、Boc-Gup(Tos)-OH、Boc-Gup-OH、Fmoc-Gup(Boc)xa0₂-OH、Fmoc-Gup-OH、Boc-Cha-OH、Boc-Tpi-OH、Boc-2-Nal-OH、Boc-Dip-OH、Boc-Phe(pNH-Z)-OH、Boc-Phe(pNO₂)-OH、Boc-3-Pal-OH、Boc-Tyr(Et)-OH和Boc-Bpa-OH。上述的被保护非编码氨基酸衍生物通常可从几个商业供应商处获得,包括Bachem(Kingxa0ofxa0Prussia,PA)、Peptidesxa0International(Louisville,KY)、Novabiochem(Sanxa0Diego,CA)、Advancedxa0ChemTech(Louisville,KY)和RSPxa0Aminoxa0Acidxa0Analoguesxa0DBA(Worcester,xa0MA)。xa04.氨基酸残基的逐个偶联xa0利用上述支持聚合物在负载C末端氨基酸或Agm残基之后,通过固相合成按常规方式可适宜地形成肽本身。每个被保护氨基酸约以三倍于树脂结合自由氨基残基的分子数量进行偶联,可在以下介质中进行偶联,例如DMF-DCM(1∶1)或在单独的DMF或DCM中。选择适宜的偶联试剂是本领域技术人员能力范围内的。特别适宜的偶联试剂是N,N′-二异丙基碳化二亚胺(DIC),或在DlEA的存在下HBTU与HOBt的组合。优选通过茚三酮反应监测合成每个阶段中偶联反应成功与否。如果出现未完成合成,或重复偶联程序,或在去除α氨基保护基团之前采用加帽试剂,将与树脂结合的未反应氨基残基乙酰化。适宜的加帽试剂是1-乙酰咪唑和Ac₂O-吡啶。xa0除了以适宜单羧酸替代氨基酸的区别外,以与前述偶联相同方式,用单羧酸完成肽N末端的最终酰化。当二羧酸附着至N末端时希望仅有一个-COOH与肽的氨基末端反应(即制备这些酸的单酰胺),相应的二羧酸酸酐可用于偶联。多个二羧酸的环酐是商业可供;在其他情况中,可通过DIC处理制备这些酸的预成型酸酐并用于偶联。xa05.从支持聚合物上切除肽和去除侧链保护基团当合成完成时,从支持相上切除肽,并去除它的侧链保护基团。xa0如果是在MBHA、Merrifield或PAM树脂上通过Boc策略制备具有酰胺化C末端(-CONH₂)或具有C末端羧基(-COOH)的肽,则通过试剂(例如液态氟化氢(HF))处理,将肽从树脂上去除。对于在Boc-Agm-SPA-MBHA树脂上合成的肽也是一样的。在某些情况下,液态HF也切除所有的剩余的侧链保护基团。但是,如果肽中存在具有HF处理抗性的侧链保护基团,则xa0应该进行附加的切除步骤,以去除这些保护基团。因而,在HF处理之前或之后通过20%哌啶的DMF溶液,处理去除Fm和Fmoc保护基团,同时通过Pd(PPh₃)₄催化剂和亲核性淬灭剂,处理去除All和Alloc基团。xa0适宜地,每克肽-树脂用含有1.0ml的甲苯酚(m-cresol)和10ml无水氟化氢的混合液,将干的和被保护的肽-树脂在0°C处理60-120min,以便将肽从树脂上切除,以及去除HF敏感性侧链保护基团。在氮气流和真空下去除氟化氢之后,用乙醚沉淀游离的肽,过滤,用乙醚和乙酸乙酯洗涤,用50%乙酸提取,并冻干。xa0如果是在Merrifield或HMBA-MBHA树脂上通过Boc策略制备具有乙酰胺(-NHEt)的肽,则首先通过乙胺(EtNH₂)介导的氨基分解作用,从树脂上切除被保护的肽。适宜地,将液态EtNH₂转移至含有干的和被保护肽-树脂的冷却的、厚壁玻璃烧瓶中。液态EtNH₂的量应该足以覆盖肽-树脂。塞住烧瓶,将液态EtNH₂在室温下摇荡3.5小时,以便发生反应。此后,在干冰浴中冷却烧瓶,打开烧瓶,从含有树脂和切除的肽,以及仍附着有保护基团的肽的混合物的固体残留物中,滤除液态EtNH₂。干燥固体残留物,随后如上所述进行HF处理,以便去除肽的侧链保护基团。xa06.纯化可使用肽化学领域公知的程序进行粗肽的纯化。例如,在具有Knauerxa0UV光度计和Kipp和Zonenxa0BD40记录仪的MacRabbitxa0HPLC系统(Raininxa0Instrumentxa0Co.Inc.,Woburn,MA)上使用Vydacxa0218TP510反相柱(10×250mm,填充C18硅胶,xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="145"/>孔径,5μm粒径)(Thexa0Separationsxa0Groupxa0Inc.,Hesperia,CA)实施纯化。用含有(A)0.1%水性TFA和(B)0.1%TFA的70%水性MeCN的溶剂体系按线性梯度模式(例如30-55%B在120min)洗脱柱。在220nm处监测洗脱液,采用Hewlett-Packardxa0Modelxa0HP-1090液相色谱xa0通过分析HPLC检查馏分,并集合以获得最大纯度。采用含有上述(A)和(B)的溶剂体系的等度洗脱在Vydacxa0218TP52反相柱(2×250mm,C18,300A,5μm)上进行分析HPLC。在220和280nm处监测峰值。通过分析HPLC将肽调整至基本纯(>95%)。通过电喷射质谱检查分子量,通过氨基酸分析确认预期的氨基酸组成。xa0D.药物组合物和给予模式xa0本发明的肽可通过药物可接受的无毒盐类例(如酸加成盐)的形式给予。这种酸加成盐的示例可以包括:氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、延胡索酸盐、葡萄酸盐、单宁酸盐、马来酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、藻酸盐、双羟萘酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐等等。特别优选的拮抗剂是低溶解度的盐,例如双羟萘酸盐等。这些显示出持久的活性。xa0本发明的化合物适宜经皮下(s.c)、肌肉内(Lm.)或静脉内(Lv);鼻内或通过肺吸入;通过穿皮投递;或由生物可降解的适宜聚合物(例如D,L乳酸乙醇酸共聚物)配制成的缓释形式(例如微胶囊,微粒,或圆柱状埋植物)给予至受试者或动物,优选前两种缓释模式。其他等效的给予模式也在本发明的范围之内,即连续滴注、皮肤贴剂、缓释注射剂、输液泵和延时释放模式,例如微胶囊等。给予可通过任何生理可接受的可注射载体,可接受的生理盐水进行,当然也可采用本领域已知的其他载体。xa0肽优选与药物可接受载体(例如等渗盐水)通过胃肠外、肌肉内、皮下或静脉内给予。可选地,肽与适宜载体可作为鼻内喷雾或通过肺吸入剂给予。一个适宜的给予途径是:由生物可降解的适宜聚合物(例如D,L-乳酸乙醇酸共聚物)配制成含有分散拮抗剂化合物的微胶囊、微粒或圆柱埋植物的缓释形式。xa0肽的需要量取决于药物组合物的类型和给予模式。如果人受试者接受GH-RH拮抗剂溶液,通过肌肉(i.m.)或经皮下(s.c)注射,或鼻内喷雾或肺吸入剂形式给予,典型剂量是在2-20mg/天/患者,一天一次或分成2-4次给予/天。当GH-RH拮抗剂通过静脉内给予至人患者,典型剂量是在8-80μg/kg体重/天的范围内,分成1-4次弹丸注射/天或作为连续输注给予。当例如通过肌肉(i.m.)注射双羟萘酸盐或其他低溶解度盐,或通过肌肉(i.m.)或经皮下(s.c)给予含有分散在生物可降解聚合物中的拮抗化合物的微胶囊、微粒或埋植物来使用GH-RH拮抗剂的缓释制品时,典型剂量是在1-10mg拮抗剂/天/患者。xa0E.GH-RH拮抗剂的治疗用途GH-RH拮抗剂最重要的治疗应用是在肿瘤学和内分泌学领域。一些GH-RH拮抗剂主要作用于垂体水平,并具有更强的内分泌作用(endocrinexa0effect),以抑制GH-RH引起的GH释放,并最终降低GH和IGF-I的血清水平。其他GH-RH拮抗剂主要作用于肿瘤水平,通过阻断GH-RH的肿瘤受体,减少各种自分泌/旁分泌肿瘤生长因子(例如IGF-I,IGF-II,GH,VEGF,FGF)的产生和/或降调节它们的受体,从而发挥更强的抑制肿瘤生长的作用。这些拮抗剂也可用作与用于肿瘤定位或治疗的放射性核素连接的载体系统,或与化学治疗剂或毒素联合的载体系统。这种杂合化合物可活跃地靶向癌,以用于诊断或治疗目的。当然其他GH-RH拮抗剂通过多种作用机制起作用,即通过内分泌机制和通过同时直接作用于肿瘤。根据优选的作用机制区分多种GH-RH拮抗剂的主要治疗表征。xa0对垂体具有拮抗作用的GH-RH类似物,可用于需要抑制GH和IGF-I血清水平的情况中。因而它们表示用于治疗以过量产生GH和IGF-I为特征的内分泌紊乱,以及用于治疗表达IGF-I、IGF-II或GH受体并由这些生长xa0因子刺激增殖的癌症。xa0生长抑素类似物和GH拮抗剂也可用于治疗由GH和IGF-I引起的内分泌病状。但是,GH-RH拮抗剂提供了使用生长抑素类似物和GH拮抗剂所不能获得的独特治疗优势。xa0这些优势是由于GH-RH拮抗剂的多种机制,即它们可GH-和IGF-I非依赖性直接作用于肿瘤和其他目标位点,除了抑制GH和IGF-I的内分泌轴之外。GH-RH拮抗剂可单独或与生长抑素类似物结合给予,结合给予可更完全地抑制GH和IGF-I水平。GH拮抗剂的不期望的副作用是通过反馈机制提高GH血清水平,这可通过给予GH-RH拮抗剂来避免。xa0由过量生长激素引起的一种疾病是肢端肥大症,它表现为异常增大的面部骨骼和骨端。GH-RH拮抗剂可减缓肢端肥大症的临床表现,例如面部骨骼和末端骨骼的增大、心脏的增大和心血管系统的其他结构和功能异常。GH-RH拮抗剂可用于治疗糖尿病视网膜病(糖尿病失明的主要原因)和糖尿病肾病,其中认为是由于GH分别损害了眼睛和肾脏。糖尿病患者也可获益于由GH-RH拮抗剂产生的胰岛素敏感性增加,该作用联合这些化合物能力以降低GH和IGF-I水平。此外,因为它们抑制GH释放,GH-RH拮抗剂可用于减缓肌营养不良症的发展。xa0具有抗生长因子特性的药物(例如GH-RH拮抗剂)也有利于在症状上控制或减缓某些临床病理的发展,例如原发性肺纤维化、系统性硬化症和肥厚性心肌病,其中相对少地提供了该医学治疗。此外,没有药物治疗显示出可有效降低经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)之后再狭窄的发病率,必须发明新途径,包括使用GH-RH拮抗剂。某些妇科病状,例如肌瘤、子宫内膜异位症和多囊卵巢综合症也可用GH-RH拮抗剂与促黄体激素释放激素(LH-RH)激动剂或拮抗剂组合治疗。GH-RH拮抗剂也可用于治疗良性前列腺增生症(BPH)和存在GH-RH受体的其他正常器官的增生性和良性增xa0生病。xa0然而,GH-RH拮抗剂的主要应用是在癌症领域。GH-RH拮抗剂特别是在肿瘤水平上具有强烈直接作用的那些拮抗剂,可用于抑制原发性肿瘤的生长和抑制它们的转移扩散。因为GH-RH拮抗剂的抗增殖作用是通过几种机制发挥的,这些化合物可用于治疗多种癌症,例如依赖GH-RH、IGF-I、IGF-II、GH、VEGF和FGF自分泌/旁分泌和内分泌刺激的那些癌症。xa0GH-RH拮抗剂可用于治疗表达GH-RH受体并以GH-RH作为自分泌/旁分泌生长因子的肿瘤。这些恶性肿瘤包括但不限于:肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、肝癌以及胶质母细胞瘤、嗜铬细胞瘤(pheochromocytomas)、黑素瘤和淋巴瘤。通过阻断肿瘤的GH-RH受体,这些拮抗剂可防止GH-RH的刺激作用,从而抑制肿瘤生长。xa0GH-RH拮抗剂相对于生长抑素类似物的一个优势是基于GH-RH拮抗剂可用于抑制不具有生长抑素受体但表达GH-RH的肿瘤受体的肿瘤,例如人成骨肉瘤的事实。xa0表达IGF-I受体并依赖生长因子IGF-I和/或IGF-II的恶性肿瘤可使用GH-RH拮抗剂治疗。这些恶性肿瘤包括:肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、骨癌、肝癌、肉瘤(sarcomas)和脑瘤。GH-RH拮抗剂能够降低IGF-I血清水平、抑制肿瘤组织中IGF-I和/或IGF-II的自分泌/旁分泌产生,并能够降调节IGF-I受体表达水平的能力,从而有利于癌症治疗。xa0乳腺癌和依赖生长因子GH的其他类型癌也可用GH-RH拮抗剂治疗。GH-RH拮抗剂能够降低GH血清水平、抑制GH自分泌产生,并能够降调节GH受体表达的能力有利于乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗。xa0鉴于它们对肿瘤组织和正常内皮细胞合成VEGF的抑制活性,并考虑到xa0它们对内皮细胞的抗增殖作用,GH拮抗剂可用作血管生成的抑制剂。因而GH-RH拮抗剂有利于治疗强烈依赖VEGF和新生血管生成的肿瘤。xa0实施例xa0将联系以下示例性实施例描述本发明。在实施例中,除特别声明之外都是采用旋光活性被保护的L-氨基酸。xa0以下实施例列出了通过固相技术合成新型GH-RH拮抗剂的适宜方法。xa0实施例I(CH₃(CH₂)₁₀CO-Ada)⁰-Tyr¹-D-Arg²-Asp³-Ala⁴-lle⁵-Cpa⁶-Thr⁷-Ala⁸-Har⁹-Tyr(Me)¹⁰-His¹¹-Lys¹²-Val¹³-Leu¹⁴-Abu¹⁵-Gln¹⁶-Leu¹⁷-Ser¹⁸-Ala¹⁹-His²⁰-Lys²¹-Leu²²-Leu²³-Gln²⁴-Asp²⁵-lle²⁶-Nle²⁷-D-Arg²⁸-Har²⁹-NH₂(肽11125)(SEQxa0IDNO:15)xa0[(CH₃(CH₂)₁₀CO-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)xa0¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQIDxa0NO:15)xa0采用手动固相肽合成装置,以逐步方式进行合成。简而言之,用5%DlEA的DCM溶液中和对甲基二苯甲胺(MBHA)树脂(Bachem,Kingxa0ofxa0Prussia,PA)(720mg,0.50mmol),并按照表I所述方案进行洗涤。将Boc-Har(NO₂)-OH(500mg,1.5mmol)的DMF-DCM(1∶1)溶液与中和树脂和DIC(235μl,1.5mmol)在手动固相肽合成装置中振荡1小时。通过阴性茚三酮检验证实偶联反应完成之后,实施表I所述的脱保护和中和方案,以去除Boc保护基团,并制备偶联下一个氨基酸的肽-树脂。继续进行合成并通过在树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸,逐步建立肽链以获得所需的肽序列:Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、xa0Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH。xa0这些被保护氨基酸残基(也是由Bachem,Novabiochem,和Peptidesxa0International提供)是按照惯用协定表示的。特定氨基酸侧链功能基团的适宜保护基团以圆括号表示。以上结构式中的OH基表示每个残基的羧基端是自由的。xa0被保护氨基酸(每种1.5mmol)与DIC(235μl,1.5mmol)偶联,而Boc-Asn-OH和Boc-Gln-OH与它们的预成型HOBt酯偶联。从Ada⁰上去除N^(omega)-Boc保护基团之后,以DIC(235μl,1.5mmol)作为偶联剂用十二烷酸[CH₃(CH₂)₁₀COOH](601mg,3mmol)过夜酰化肽。xa0为了从树脂上切除肽并脱保护,将部分250mg干的肽树脂和0.5ml甲苯酚和5ml氟化氢(HF)在0°C搅拌2小时。在氮气流和真空中蒸发HF之后,用干二乙醚和乙酸乙酯洗涤残留物。将切除且脱保护肽溶解在50%乙酸中并通过过滤与树脂分离。用水稀释之后冻干,获得135mg粗产物。xa0采用具有Supelcoxa0Discoveryxa0HSxa0C18反相柱(2.1mm×5cm,填充C18硅胶,xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="140"/>孔径,3μm粒径)(Supelco,Bellefonte,PA)的Hewlett-Packardxa0Modelxa0HP-1090液相色谱和用含有(A)0.1%水性TFA和(B)0.1%TFA的70%水性MeCN的溶剂体系的线性梯度洗脱(例如40-70%的B)对粗肽进行分析HPLC。通过半制备HPLC进行纯化。将135mg粗肽溶解在AcOH/H₂O,搅拌,过滤并装载在Beckmanxa0Ultraprepxa0ODS柱(21.2mm×15cm,填充C18硅胶,300A孔径,10μm粒径)上。用上述溶剂体系按线性梯度模xa0式(例如40-60%的B,120min)12mL/min流速洗脱柱。在220nm处监测洗脱液,通过分析HPLC检查馏分。收集的馏分纯度高于95%,冻干获得15.5mg纯产物。采用含有上述溶剂体系的等度洗脱以0.2mL/min流速在上述Supelcoxa0C18反相柱上进行分析HPLC。在220和280nm处监测峰值。通过分析HPLC将产物调整至基本纯(>95%)。通过电喷射质谱检查分子量,通过氨基酸分析确认预期的氨基酸组成。xa0按照上述程序,以与肽11125相同的方式合成了以下的肽:肽1109、肽1111、肽1113、肽1115、肽1117、肽11107、肽11109、肽11111、肽11113、肽11115、肽11117、肽11119、肽11121、肽11123、肽11207、肽11209、肽11211、肽11213、肽11215、肽11307、肽11309、肽11315、肽11317、肽11319、肽11321、肽11323、肽11325、肽11407、肽11408、肽11409、肽11411、肽11413、肽11417、肽11419、肽11421、肽11423、肽11425、肽11427、肽11429、肽11431、肽11433、肽11435、肽11437、肽11439、肽11441、肽11443、肽11445、肽11447、肽11449、肽11451、肽11453、肽11455、肽11457、肽11459、肽11461、肽11463、肽11465、肽11467、肽11469、肽11471、肽11473、肽11475、肽11477、肽11479、肽11481、肽11483、肽11485、肽11487、肽11491、肽11497、肽11499、肽11501、肽11503、肽11513、肽11515、肽11521、肽11523、肽11525、肽11601、肽11602、肽11603、肽11610、肽11611、肽11612、肽11620、肽11621、肽11630、肽11701、肽11702、肽11703和肽11704,除了这些肽以外,还合成了在肽序列上具有其他取代的肽,以及在它们的N末端有其他酰基基序的肽。这些合成的细节如下所列。xa0对于肽1109的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、Glu¹⁷、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:1),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保xa0护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽1111的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Me-Ala)⁴、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:2),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-(Me-Ala)-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽1113的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)xa0⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:3),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)xa0-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽1115的合成,其化学结构是[PhAc0-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、(LyS(Me)₂)²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:4)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、之后用PhAc-OH酰化。对于肽1117的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、(LyS(Me)₂)¹²、Abu¹⁵、His²⁰、(LyS(Me)₂)²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:5),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、xa0Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11107的合成,其化学结构是[(N-Me-Aib)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:6),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH和Boc-(N-Me-Aib)-OH。对于肽11109的合成,其化学结构是[Dca⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:7)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11111的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RHxa0(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:8)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH、之后用Ac-OH酰化。对于肽11113的合成,其化学结构是[Fer⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:9)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用Fer-OH酰化。xa0对于肽11115的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:10)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)xa0-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11117的合成,其化学结构是[(PhAc-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:11)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11119的合成,其化学结构是[(Ac-Ada-D-Phe)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:12)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、xa0Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-D-Phe-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。对于肽11121的合成,其化学结构是[(Ac-Ada-Phe)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:13),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。对于肽11123的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Ty¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDNO:14),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11207的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Ty¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、xa0Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:16),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11209的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Apa³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:17),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Apa-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11211的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:18),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、xa0Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11213的合成,其化学结构是[Oct⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、His⁹、Tyr(Et)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:19),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Et)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用Oct-OH酰化。xa0对于肽11215的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Arg²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:20),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、xa0Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11307的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:21),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11309的合成,其化学结构是[(Me-NH-Sub)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:22),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Argxa0(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用Me-NH-Sub-OH酰化。xa0对于肽11315的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Ty¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:25),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11317的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Ty(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:26),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11319的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Ty¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、His⁹、Tyr(Et)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、xa0Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:27),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Et)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11321的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Arg²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:28)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11407的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Me-Ala)xa0⁴、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:31)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、xa0Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11408的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:32)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11409的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Me-Ala)xa0⁴、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:33)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)xa0-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11411的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)xa0⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:34)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11413的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、3-PaI⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:35)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-3-Pal-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、xa0Boc-Tyr(2BrZ)-OH、之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11417的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:37)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11419的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:38)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11421的合成,其化学结构是[(N-Me-Aib)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、xa0Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:39)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、和Boc-(N-Me-Aib)-OH。xa0对于肽11423的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Dip⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:40)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Dip-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11321的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Arg²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:28)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下xa0被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11407的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Me-Ala)xa0⁴、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:31)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11408的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:32)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、xa0Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11409的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Me-Ala)xa0⁴、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:33)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH、之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11411的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)xa0⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:34)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)xa0-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11413的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、3-PaI⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:35)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-3-Pal-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11417的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:37)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,xa0之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11419的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:38),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11421的合成,其化学结构是[(N-Me-Aib)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:39),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH和Boc-(N-Me-Aib)-OH。xa0对于肽11423的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Dip⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、xa0Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:40),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Dip-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11425的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Lys(PhAc-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-lle-Cpa-Thr-Ala-Har-Tyr(Me)-His)¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:41)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(Boc)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。对于肽11427的合成,其化学结构是[(N-Me-Aib)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Lys((N-Me-Aib)-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-lle-Cpa-Thr-Ala-Har-Tyr(Me)-His)¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:42)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、xa0Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(Boc)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH和Boc-(N-Me-Aib)-OH。xa0对于肽11429的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-β-Ala³⁰-Lys(Oct)³¹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:43),首先将Boc-Lys(Fmoc)-OH装载至MBHA树脂,之后如表II所述去除Fmoc保护基团(第1步.脱保护),并用辛酸(Oct-OH)酰化Lys的ε-氨基。随后,按常规方式构建剩余肽链,采用Boc策略按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-β-Ala-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11431的合成,其化学结构是[(N-Me-Aib)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-β-Ala³⁰-Lys(Oct)³¹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:44),首先将Boc-Lys(Fmoc)-OH装载至MBHA树脂,之后如表II所述去除Fmoc保xa0护基团(第1步.脱保护),并用辛酸(Oct-OH)酰化Lys的ε-氨基。随后,按常规方式构建剩余肽链,采用Boc策略按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-β-Ala-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH和Boc-(N-Me-Aib)-OH。xa0对于肽11433的合成,其化学结构是[Nac⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:45),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用Nac-OH酰化。xa0对于肽11435的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:46),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、xa0Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11437的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:47),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11439的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、(LyS(Me)₂)²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:48),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-LyS(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、xa0Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11441的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、(LyS(Me)₂)¹²、Abu¹⁵、His²⁰、(LyS(Me)xa0₂)²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:49),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-LyS(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11443的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、(LyS(Me)₂)²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:50),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Argxa0(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH、之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11445的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、(LyS(Me)₂)¹²、Abu¹⁵、His²⁰、(LyS(Me)xa0₂)²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:51)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-LyS(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(Me)₂-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11447的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、Har²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:52),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11449的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、Har²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、xa0Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:53),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11451的合成,其化学结构是[(Nac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:54),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Nac-OH酰化。xa0对于肽11453的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:55),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、xa0Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11455的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₂A³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:56),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₂A-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11457的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:57),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、xa0Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11459的合成,其化学结构是[(PhAc-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:58),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11461的合成,其化学结构是[(Ac-Ada-Phe)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:59),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、xa0Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11463的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:60),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11465的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:61),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Argxa0(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11467的合成,其化学结构是[(Ada-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:62)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH和Boc-Ada-OH。xa0对于肽11469的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:63),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11471的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Lys(Ac-Ada-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-lle-Cpa-Thr-xa0Ala-Har-Tyr(Me)-His-)¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:64),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(Boc)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11473的合成,其化学结构是[(PhAc-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:65),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11475的合成,其化学结构是[(Ac-Ada-D-Phe)⁰-Ty¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:66),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)xa0-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-D-Phe-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11477的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、Glu¹⁷、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:67),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11479的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:68),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、xa0Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11481的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-ε-Lys(α-NH₂)³⁰-Ahx³¹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:69),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ahx-OH、Z-Lys(Boc)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11483的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₄P³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:70),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₄P-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Hisxa0(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11485的合成,其化学结构是[(CH₃(CH₂)₁₀CO-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:71),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用CH₃(CH₂)₁₀COOH酰化。xa0对于肽11487的合成,其化学结构是[(CH₃(CH₂)₁₀CO-Ada)0-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:72),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、xa0Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用CH₃(CH₂)₁₀COOH酰化。xa0对于肽11491的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:73),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11497的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:74),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11499的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)xa0⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:75),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11501的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Ty¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-β-Ala³⁰-Lys(Oct)³¹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:76),首先将Boc-Lys(Fmoc)-OH装载至MBHA树脂,之后如表II所述去除Fmoc保护基团(第1步.脱保护),并用辛酸(Oct-OH)酰化Lys的ε-氨基。随后,按常规方式构建剩余肽链,采用Boc策略按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-β-Ala-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)xa0-OH、Boc-Ada-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11503的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-β-Ala³⁰-Lys(Oct)³¹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:77)、首先将Boc-Lys(Fmoc)-OH装载至MBHA树脂,之后如表II所述去除Fmoc保护基团(第1步.脱保护),并用辛酸(Oct-OH)酰化Lys的ε-氨基。随后,按常规方式构建剩余肽链,采用Boc策略按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-β-Ala-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11513的合成,其化学结构是[Dca⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、Har²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:78),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、xa0Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11515的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Lys(Dca-Ada-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-lle-Cpa-Thr-Ala-Har-Tyr(Me)-His-)¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:79),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(Boc)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11521的合成,其化学结构是[(Dca-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Orn¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:80),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11523的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、xa0Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Orn¹⁵、Glu¹⁷、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:81),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11525的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Orn¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:82),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-He-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11601的合成,其化学结构是[(CH₃(CH₂)₁₀CO-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:83),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、xa0Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用CH₃(CH₂)₁₀COOH酰化。xa0对于肽11602的合成,其化学结构是[(PhAc-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:84),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11603的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:85),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、xa0Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)xa0₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11610的合成,其化学结构是[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、(Phe(F)₅)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:86)、在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用PhAc-OH酰化。xa0对于肽11611的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:87),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、xa0Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11612的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、(Phe(F)₅)⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:88),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Phe(F)₅-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11620的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Arg²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:89),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、xa0Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11621的合成,其化学结构是[(Me-NH-Sub)⁰-Ty¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Ada³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:90),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Ada-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH,之后用Me-NH-Sub-OH酰化。xa0对于肽11630的合成,其化学结构是[(Ac-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Amc³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:91),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Amc-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Ac-OH酰化。xa0对于肽11701的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、xa0Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、Glu¹⁷、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₄P³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:92),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₄P-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11702的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、Glu¹⁷、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₄P³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:93),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₄P-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11703的合成,其化学结构是[(Dca-Ada)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、Glu¹⁷、Har²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、xa0D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₄P³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:94),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₄P-OH,Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用Dca-OH酰化。xa0对于肽11704的合成,其化学结构是[(CH₃(CH₂)₁₀CO-Ada)0-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Orn²¹、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-AE₄P³⁰]hGH-RH(1-29)NH₂(SEQxa0IDxa0NO:95),在MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:BoC-AE₄P-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Ada-OH,之后用CH₃(CH₂)₁₀COOH酰化。xa0按肽11125的情况完成以下肽的HF切除和脱保护,以及随后的半制备HPLC纯化:肽1109、肽1111、肽1113、肽1115、肽1117、肽11107、肽11109、肽11111、肽11113、肽11115、肽11117、肽11119、肽11121、肽xa011123、肽11207、肽11209、肽11211、肽11213、肽11215、肽11307、肽11309、肽11315、肽11317、肽11319、肽11321、肽11407、肽11408、肽11409、肽11411、肽11413、肽11417、肽11419、肽11421、肽11423、肽11425、肽11427、肽11429、肽11431、肽11433、肽11435、肽11437、肽11439、肽11441、肽11443、肽11445、肽11447、肽11449、肽11451、肽11453、肽11455、肽11457、肽11459、肽11461、肽11463、肽11465、肽11467、肽11469、肽11471、肽11473、肽11475、肽11477、肽11479、肽11481、肽11483、肽11485、肽11487、肽11491、肽11497、肽11499、肽11501、肽11503、肽11513、肽11515、肽11521、肽11523、肽11525、肽11601、肽11602、肽11603、肽11610、肽11611、肽11612、肽11620、肽11621、肽11630、肽11701、肽11702、肽11703和肽11704。通过分析HPLC将纯化化合物调整至基本纯(>95%)。通过电喷射质谱检查它们的分子量,通过氨基酸分析确认预期的氨基酸组成。xa0实施例II(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Agm³⁰]hGH-RH(1-29)(肽11313)(SEQxa0IDxa0NO:24)xa0采用手动固相肽合成装置以逐步方式进行合成。合成的起始物质是具有0.3mmol/g取代度的Boc-胍丁胺-N^G-磺酰基-苯氧乙酰基-MBHA(Boc-Agm-SPA-MBHA)树脂,其是由加利福尼亚肽研究中(Californiaxa0Peptidexa0Research,Inc.(Napa,CA))商业提供的。在专利U.S.4,914,189和科技文献(Zarandixa0M,Serfozoxa0P,Zsigoxa0J,Bokserxa0L,Janakyxa0T,Olsenxa0DB,Bajuszxa0S,Schallyxa0AV,Int.J.肽Proteinxa0Res.39:211-217,1992)中描述了该树脂的合成,将它们并入本文作为参考。简而言之,将Boc-Agm-SPA-MBHA树脂(1.67xa0g,0.50mmol)在DCM中预膨胀,然后进行表I所述的脱保护和中和方案,以便去除Boc保护基团,并制备偶联下一个氨基酸的肽-树脂。继续进行合成,并通过在树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸逐步建立肽链以获得所需的肽序列:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH。被保护氨基酸(1.5mmol每种)与DIC(235μL,1.5mmol)偶联,而Boc-Asn-OH和Boc-Gln-OH是与它们的预成型HOBt酯偶联。从Amc⁰去除N^ω-Boc保护基团之后,用1-乙酰咪唑(220mg,2mmol)酰化肽。xa0为了从树脂上切除肽并脱保护,将部分500mg干的肽树脂与0.5mLxa0m-甲酚和5mL氟化氢(HF)在0°C搅拌2小时。在氮气流和真空下,蒸发氟化氢之后,用干二乙醚和乙酸乙酯洗涤残留物。将切除且脱保护肽溶解在50%乙酸中,并通过过滤与树脂分离。用水稀释之后冻干,获得210mg粗产物。xa0通过半制备HPLC纯化肽,并按实施例I中描述的分析HPLC检查洗脱馏分。收集纯度高于95%的馏分,并冻干获得33.0mg纯肽11313。通过电喷射质谱检查分子量,并通过氨基酸分析,确认预期的氨基酸组成。xa0除了这些肽含有其他取代之外,按照与肽11313相同方式合成肽11311和肽11415。xa0对于肽11311的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、xa0Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Orn¹²、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Agm²⁹]hGH-RH(1-29)(SEQxa0IDxa0NO:23),在Boc-Agm-SPA-MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Orn(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用1-乙酰咪唑酰化。xa0对于肽11415的合成,其化学结构是[(Ac-Amc)⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、(Me-Ala)⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹-Agm³⁰]hGH-RH(1-29)(SEQxa0IDxa0NO:36),在Boc-Agm-SPA-MBHA树脂上按指定顺序偶联以下被保护氨基酸:Boc-Har(NO₂)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Nle-OH、Boc-lle-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Abu-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Val-OH、Boc-Lys(2ClZ)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Tyr(Me)-OH、Boc-Har(NO₂)-OH、BoC-(Me-Ala)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Cpa-OH、Boc-lle-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-D-Arg(Tos)-OH、Boc-Tyr(2BrZ)-OH、Boc-Amc-OH,之后用1-乙酰咪唑酰化。xa0按照肽11313中的描述,进行肽11311和肽11415的HF切除和脱保护,以及随后的半制备HPLC纯化。通过分析HPLC,将纯化化合物调整至基本纯(>95%)。通过电喷射质谱检查它们的分子量,通过氨基酸分析确认预期xa0的氨基酸组成。xa0实施例III在内分泌和肿瘤学试验中的生物活性在体内和体外试验中检验了本发明肽抑制hGH-RH(1-29)NH₂诱导GH释放的能力。还检测了该化合物与肿瘤GH-RH受体的结合亲和力。在体内多种癌模型中,评估了肽的抗肿瘤活性以及它们对于血清IGF-I和对肿瘤IGF、VEGF和FGF系统的抑制作用。也检测了对磷酸化PI3K/AKT和MAPK(ERK1/2)的抑制作用。xa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中PC-3人前列腺癌异种移植物的作用实验1xa0在雄性裸鼠的双侧翼经皮下(s.c)植入3mm³的片状PC-3人激素依赖型前列腺癌组织。当肿瘤达到大约50mm³的体积时,将小鼠分成4个实验组,每组8-10只,35天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽1109(10μg/天s.c);4.肽11111(10μg/天s.c);一周测量一次肿瘤体积。在第35天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠,以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。数据表示为平均值±S.E。xa0实验2xa0实验2类似于实验1。当PC-3肿瘤生长至大约50mm³体积时,就开始实验2。此时,将动物分成5个实验组,每组8只,14天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽1109(5xa0μg/天s.c);4.肽11109(5μg/天s.c);5.肽11109(2μg/天s.c)。实验2的更多细节与实验1相同。xa0实验3xa0在雄性裸鼠的双侧翼经皮下(s.c)植入3mm³的片状PC-3人激素依赖型前列腺癌组织。当肿瘤达到大约50mm³的体积时,将小鼠分成12个实验组,每组8-10只,28天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽11113(2μg/天s.c);4.肽11119(2μg/天s.α);5.肽11209(2μg/天s.c);6.肽11313(2μg/天s.c);7.肽11408(2μg/天s.c);8.肽11435(2μg/天s.c);9.肽11457(2μg/天s.c.);10.肽11459(2μg/天s.c.);11.肽11469(2μg/天s.c.);12.肽11491(2μg/天s.c)。xa0一周测量一次肿瘤体积。在第28天,通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。xa0实验4xa0实验4的所有实验细节与实验3相同,但具有以下区别之外。当肿瘤达到大约50mm³的体积时,将小鼠分成11个实验组,每组8-10只,46天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽11123(2μg/天s.c);4.肽11125(2μg/天s.c);5.肽11213(2μg/天s.c);6.肽11433(2μg/天s.c);7.肽11473(2μg/天s.c);8.肽11485(2μg/天s.c);9.肽11497(2μg/天s.c);10.肽11499(2μg/天s.c);11.肽11521(2μg/天s.c)。一周测量一次肿瘤体积。在第46天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。xa0结果实验1xa0在所检验的GH-RH拮抗剂中,肽1109和肽11111对PC-3肿瘤具有明显的抑制作用,而参照肽JMR-132的作用不明显(表III)。缩写的参照JMR-132表示[PhAc⁰-Tyr¹、D-Arg²、Cpa⁶、Ala⁸、Har⁹、Tyr(Me)¹⁰、His¹¹、Abu¹⁵、His²⁰、Nle²⁷、D-Arg²⁸、Har²⁹]hGH-RH(1-29)NH₂。xa0表IIIxa0实验1:GH-RH拮抗剂在裸鼠中对PC-3人前列腺癌异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>N.S.不显著xa0实验2xa05μg/天剂量的肽1109、以及5μg/天和2μg/天剂量的肽11109,比肽JMR-132更强地抑制了PC-3肿瘤的生长。肽1109和11109在两个剂量水平上的抑制作用是非常显著的(p<0.01),而JMR-132作用的显著水平更低(p<0.05)(表IV.)。xa0表IVxa0实验2:GH-RH拮抗剂在裸鼠中对PC-3人前列腺癌异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>实验3:xa02μg/天剂量的本发明所有肽,比10μg/天5倍剂量的参照肽JMR-132更强地抑制了PC-3肿瘤的生长。肽11313、肽11435、肽11457、肽11469和肽11419的抑制作用具有统计显著性(p<0.01和p<0.001)。而参照肽JMR-132的作用不具有统计显著性。结果如表V所示。xa0表Vxa0实验3:GH-RH拮抗剂在裸鼠中对PC-3人前列腺癌异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>N.S.不显著xa0实验4:治疗28天之后,2μg/天剂量的本发明所有的肽,比5倍剂量的10μg/天参照肽JMR-132更强地抑制了PC-3肿瘤的生长(表VI)。肽11125、肽11213和肽11473的抑制作用在28天之后很显著(表VI)。xa0表VIxa0实验4:治疗28天之后GH-RH拮抗剂在裸鼠中对PC-3人前列腺癌异种移植物的作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>N.S.不显著xa0实验结束时,治疗46天之后,肽11125、肽11213、肽11473、肽11485和肽11497,比5倍剂量的参照肽JMR-132具有更强的抑制作用(表VII)。实验结束时,肽11125、肽11213、肽11473和肽11485的抑制作用具有统计显著性。参照肽JMR-132在实验结束时没有显著抑制作用(表VII)。xa0表VIIxa0实验4:治疗46天之后GH-RH拮抗剂在裸鼠中对PC-3人前列腺癌异种移植物的作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="698"/>N.S.不显著xa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中H-460人非小细胞肺癌(非SCLC)异种移植物的作用实验1xa0在雄性裸鼠的双侧翼经皮下(s.c)植入3mm³的片状H-460人非SCLC癌组织。当肿瘤达到大约90mm³的平均体积时,将小鼠随机分成4个实验组,每组10只,28天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽1109(10μg/天s.c);4.肽11111(10μg/天s.c);一周测量一次肿瘤体积。在第28天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。数据表示为平均值±S.E。xa0实验2xa0在雄性裸鼠的双侧翼经皮下(s.c)植入3mm³的片状H-460人非SCLC癌组织。当肿瘤达到大约90mm³的平均体积时,将小鼠随机分成12个实验组,每组8-10只,28天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽11109(5μg/天s.c);4.肽11113(5μg/天s.c);5.肽11119(5μg/天s.α);6.肽11209(5μg/天s.c);7.肽11313(5μg/天s.c);8.肽11408(5μg/天s.c);9.肽11435(5μg/天s.c);10.肽11459(5μg/天s.c.);11.肽11469(5μg/天s.c.);12.肽11491(5μg/天s.c)。一周测量一次肿瘤体积。在第28天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。数据表示为平均值±S.E。xa0实验3xa0在雄性裸鼠的双侧翼经皮下(s.c)植入3mm³的片状H-460人非SCLC癌组织。当肿瘤达到大约90mm³的平均体积时,将小鼠随机分成8个实验组,每组8-10只,28天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽11123(5μg/天s.c);4.肽11125(5μg/天s.c);5.肽11307(5μg/天s.c);6.肽11317(5μg/天s.c);7.肽11473(5μg/天s.c);8.肽11485(5μg/天s.c)。一周测量一次肿瘤体积。在第28天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。xa0结果实验1xa0在所检验的GH-RH拮抗剂中,肽1109和肽11111对H-460肿瘤具有明显的抑制作用(分别在p<0.01和p<0.05),而参照肽JMR-132的作用不明显(表VIII)。肽1109的抗肿瘤作用也比参照肽JMR-132的明显更高(p<0.05,表VIII)。xa0表VIIIxa0实验1:GH-RH拮抗剂在裸鼠中对H-460人非SCLC肿瘤异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>N.S.不显著xa0实验2xa0除肽11109之外,所检验的所有新肽在5μg/天的剂量下,都可在体内抑制H-460肺癌的生长。肽11459和11491的抑制作用是具有统计显著性(p<0.05)。肽11109没有作用。参照肽JMR-132甚至在2倍增加的10μg/天剂量下也没有抑制作用,事实上不明显地刺激了H-460肿瘤的生长(表IX.)xa0表IXxa0实验2:GH-RH拮抗剂在裸鼠中对H-460人非SCLC肿瘤异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>实验3:xa05μg/天检验剂量的肽11123、肽11125、肽11307、肽11317和肽11473比,2倍剂量的10μg/天的参照肽JMR-132更强地抑制了H-460肺肿瘤的生长。治疗第一周之后,肽11473的抑制作用已经达到统计显著性(p<0.05),且在整个实验期间保持显著性。结果如表X所示。xa0表Xxa0实验3:GH-RH拮抗剂在裸鼠中对H-460人非SCLC肿瘤异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>N.S.不显著xa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中MDA-MB-231人雌激素依赖型乳腺癌异种移植物的作用在雌性裸鼠中经皮下(s.c)异种移植来自供体动物的MDA-MB-231肿瘤组织。当肿瘤达到大约50mm³的平均体积时,将小鼠随机分成2个实验组,每组10只,28天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.肽1109(5μg/天s.c)。一周测量一次肿瘤体积。在第28天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。xa0结果5μg/天剂量的肽1109在裸鼠中抑制了MDA-MB-231人乳腺癌的生长约75%。治疗2周之后抑制作用变得具有统计显著性(p<0.05)且在剩余实验中保持显著性(p<0.05)。xa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中NCI-N87人胃癌异种移植物的作用将NCI-N87癌经皮下(s.c)移植到30只雌性裸鼠的双侧翼区域内。将小鼠随机分成4个实验组,每组6-9只,77天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽1109(10μg/天s.c);4.肽11479(10μg/天s.c)。一周测量一次肿瘤体积。在第77天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。数据表示为平均值±S.E。xa0结果肽1109和肽11479对裸鼠中的NCI-N87癌生长具有明显抑制作用xa0(p<0.05)。但是,在用肽1109治疗的组内11个肿瘤有6个消退。参照拮抗剂JMR-132没有作用。结果如表XI所示。xa0表XIxa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中的NCI-N87人胃癌异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>与对照相比,^*p<0.05xa0+肿瘤翻倍时间没有计算消退的肿瘤。xa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中Panc-1人胰腺癌异种移植物的作用将Panc-1癌经皮下(s.c)移植到60只雌性裸鼠的双侧翼区域内,在开始用GH-RH拮抗剂治疗之前让它们生长105天。将小鼠随机分成3个实验组,每组8只,36天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽11457(10μg/天s.c)。一周测量一次肿瘤体积。在第82天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。数据表示为平均值±S.E。xa0结果即使在36天之后停止了治疗,肽11457仍可强烈抑制裸鼠中Panc-1人胰腺癌的生长至少82天。参照拮抗剂JMR-132没有作用。结果如表XII所示。xa0表XIIxa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中的Panc-1人胰腺癌异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>与对照相比,^*p<0.05xa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中SK-Hep-1人肝细胞癌异种移植物的作用将SK-Hep-1癌经皮下(s.c)移植到66只雌性裸鼠的双侧翼区域内,在开始用GH-RH拮抗剂治疗之前让它们生长47天。将小鼠随机分成4个实验组,每组8只,135天内进行以下单次日常注射:1.对照(介质溶液);2.JMR-132(10μg/天s.c);3.肽1109(5μg/天s.c);4.肽1109(10μg/天s.c)。一周测量一次肿瘤体积。在第135天通过在异氟醚麻醉下处死小鼠以结束实验。清洗获得的肿瘤,称重,并速冻直至进一步分析。通过双尾t-检验对测量结果进行统计分析,置信区间为p<0.05。数据表示为平均值±S.E。xa0结果甚至5μg/天低剂量的肽1109也比10μg/天剂量的参照肽JMR-132更有xa0效地抑制了SK-Hep-1肝癌的生长。JMR-132的抑制作用不明显,但是10μg/天剂量水平的肽1109的作用具有统计显著性。此外,5μg/天剂量的肽1109造成了13个肿瘤有5个消退,而同样多地10μg/天的高剂量造成了13个肿瘤有7个消退。通过比较,在用10μg/天的JMR-132治疗的组中,12个肿瘤仅有2个消退。对照组10个肿瘤有1个消退(在未治疗SK-Hep-1癌中偶尔出现自发性消退)。结果如表XIII所示。xa0表XIIIxa0GH-RH拮抗剂对裸鼠中的SK-Hep-1人肝细胞癌异种移植物的治疗作用ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>+括号中的数值表示解剖中去除的肿瘤数量。xa0与对照相比,^*p<0.030xa0ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="326"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="408"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" 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